프라닥사®, 심방세동 환자의 뇌졸중 예방에 있어 장기간 효능 및 안전성 입증 임상 결과 ‘Circulation‘지 게재

프라닥사®, 심방세동 환자의 뇌졸중 예방에 있어 4년 이상의 장기간 임상연구 결과를 확보한 유일한 신규 경구용 항응고제 

독일 인겔하임 2013년 6월 19일 – 베링거인겔하임은 혁신적 항응고제 프라닥사®(성분명: 다비가트란 에텍실레이트)의 비판막성 심방세동 환자에서 뇌졸중 예방 효능과 안전성에 대한 4년 이상의 장기간 임상인 RELY-ABLE® 결과가 미국 심장학회(American Heart Association) 저널인 Circulation1온라인판에 게재되었다고 밝혔다.

RELY-ABLE® 임상은 대규모 심방세동 환자를 대상으로 진행한 중추적 임상인 RE-LY®의 장기간 확장 연구로써, 프라닥사®는 이번에 발표된 임상을 통해 RE-LY® 임상1,2,3과 미국 식품의약품안전청(FDA) Mini-Sentinel initiative4에서 평가된 안전성 데이터 및 유럽의약청(European Medicines Agency)을 포함한 다른 규제단체들의 평가에 상응하는 일관된 뇌졸중 예방 및 출혈 감소 효과를 입증했다.5 

캐나다 맥마스터 대학교 심장내과 총괄 스튜어트 코널리(Stuart Connolly) 교수는 " 프라닥사®는 RE-LY® 임상을 통해 비판막성 심방세동 환자에서의 2년간 치료 효과 및 안전성에 대한 임상적 데이터를 이미 확보하고 있었고, 이번에 발표된 RELY-ABLE® 연구 결과를 통해 프라닥사® 치료시 장기간의 안전성을 다시 한 번 확인할 수 있었다”고 말했다.

국제 다기관 임상시험인 RELY-ABLE®은 RE-LY® 임상 이후, 심방세동 환자에 대한 프라닥사® 요법(110mg 1일2회 또는 150mg 1일2회)의 장기간 안전성 및 임상적 혜택을 평가하기 위해 진행되었다.1 총 5,851명의 환자들이 연장 연구인RELY-ABLE®에 참여했으며, 등록된 환자들은 추가로 2.3년 동안 맹검 비교 방식으로 프라닥사® 요법을 지속했다. 이들 환자들의 평균적인 치료 기간은 4.3년이었다.1 

이번 RELY-ABLE® 임상을 통해 4년 이상에 걸친 프라닥사® 장기 치료의 혜택을 평가할 수 있었다.
• RE-LY® 이후, 추가 2.3년의 치료 기간 동안 다비가트란 110 mg 및 150 mg 1일 2회 치료 요법에서 나타난 주요 임상적사건 발생율은 RE-LY®에서 관찰된 결과와 일치했다.
• RELY-ABLE®의 추가 관찰기간 동안 새로운 안전성 관련 결과는 없었다.

RELY-ABLE® 연구의 주요 결과는 다음과 같다.1
• 대출혈 발생율은 프라닥사® 150mg 1일 2회 및 110mg 1일 2회 각각에서 연간 3.74 % (n=238) 및 연간 2.99% (n=190) 이었다 (HR = 1.26; 95% CI 1.04-1.53).  
• RELY-ABLE® 임상 전반에 걸쳐 두개 내 출혈 발생율은 매우 낮게 나타났다: 프라닥사® 150mg 1일 2회 및 110mg 1일 2회에서 각각 0.33 %/년(n=21) 및 0.25%/년(n=16)이었다.
• 출혈성 뇌졸중 발생률은 매우 낮았으며, 치료군 간 유사하게 나타났다: 프라닥사® 150mg 1일 2회 및 110mg 1일 2회에서 각각 0.13 %/년(n=8)와 0.14%/년(n=9)이었다.

베링거인겔하임 의학부 수석 부사장 클라우스 두기(Klaus Dugi) 교수는 ”RELY-ABLE®을 통해 심방세동 환자의 뇌졸중 예방에 대한 프라닥사®의 긍정적인 임상적 혜택을 다시 한 번 확인할 수 있어 기쁘게 생각한다.“며, ”프라닥사®는 심방세동 환자의 뇌졸중 예방에 있어 최초로 출시된 신규 경구용 항응고제로써 의학적으로 중요한 진보를 이루었다고 평가받고 있다. 베링거인겔하임은 과학에 기반을 둔 회사로서 환자들과 의료진들에게 프라닥사®와 같은 혁신적인 의약품을 제공하게 되어 자랑스럽게 생각한다.”고 말했다. 

RELY-ABLE®의 추가적인 결과는 다음과 같다: 1
• 뇌졸중 또는 전신 색전증 발생 비율: 프라닥사® 150mg 1일 2회 및 110mg 1일 2회에서 각각 1.46%/년(n=93) 및 1.60%/년(n=102)이었다.
• 연 장 추적관찰 기간 동안 심근경색증 발생 비율 역시 낮았으며 두 가지 용량의 프라닥사® 요법에서 유사하게 나타났다: 프라닥사® 150mg 1일 2회 및 110mg 1일 2회에서 각각 0.69 %/년(n=44) 및 0.72%/년(n=46)이었다.1

프라닥사®의 유효성 및 안전성은 현재까지 진행된 심방세동 환자 대상 임상 연구 중 가장 큰 규모인 RE-LY® 임상을 통해 확립되었다. 프라닥사® 150 mg 1일2회 요법은 와파린과 비교하여 비판막성 심방세동 환자들의 허혈성 뇌졸중을 25%까지 유의하게 감소시킨 유일한 경구용 항응고제이다.2,3 허혈성 뇌졸중은 뇌졸중 환자 10명 중 9명에서 나타나며6, 허혈성 뇌졸중이 발병하면 비가역적인 신경계 손상을 경험하여 마비 또는 사지를 움직일 수 없거나 말을 제대로 하지 못하는 등의 심각한 장기적인 후유증7이 나타난다.

또한 RE-LY® 임상 결과, 프라닥사® 150 mg 1일 2회 요법은 와파린 대비 뇌졸중 위험을 36% 감소시켜, 우월한 뇌졸중 예방 효과가 입증되었다.2,3 프라닥사® 110 mg 1일 2회는 뇌졸중 및 전신 색전증 예방에 있어 와파린과 유사한 효과를 보였다.2,3 프라닥사®의 두 용량은 모두 와파린 대비 전체, 두개 내 및 치명적 출혈을 유의하게 감소시켰다.2,3 와파린 대비 프라닥사 150 mg은 대출혈 위험도가 유사했으며, 프라닥사® 110 mg 1일 2회는 위험도가 유의하게 낮은 것으로 입증되었다.2,3

아울러, 프라닥사®는 심방세동 환자의 뇌졸중 예방 및 고관절 및 슬관절 치환술 후 정맥혈전증(VTE)의 일차 예방에 대해서도 널리 승인되었다.8 프라닥사®는 혁신적인 경구용 항응고제로 100여 개국에서의 모든 허가 적응증에 대한 160만 환자-년수의 임상적 경험을 확보하고 있다.9

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편집자 주

프라닥사® (성분명: 다비가트란 에텍실레이트)
프라닥사®는 전 세계 100여 개국에서 허가를 받았다.9 프라닥사®가 허가 받은 적응증은 비판막성 심방세동 환자의 뇌졸중 및 전신색전증 예방, 고관절 또는 슬관절치환술을 받는 환자의 정맥 혈전색전증 일차 예방이다.8

프라닥사®는 직접 트롬빈 억제제(Direct thrombin inhibitor (DTI))10로, 신규 경구용 항응고제의 선두에 있으며, 급성 및 만성 혈전색전 질환의 예방과 치료에 대한 의학적 필요성을 충족시키는 것을 목표로 한다.

트롬빈은 혈전 생성 과정의 핵심 효소인데, 직접 트롬빈 억제제(유리형 및 혈전결합형 모두)가 트롬빈의 활성을 특이적으로 차단함으로써 강력한 항혈전 효과를 나타낸다. 다비가트란 에텍실레이트는 다양한 혈액응고 인자들에 작용하는 비타민 K 길항제와는 대조적으로 약물간 상호작용 가능성이 낮고, 약물-음식 상호작용 또는 음식과의 상호작용이 없어 정기적인 혈액응고 모니터링이나 용량 조절이 필요하지 않으면서도, 효과적이고 예측가능하며 일관성 있는 항응고 효과를 나타낸다.

RELY-ABLE®임상
RELY-ABLE® (Long Term Multi-center Extension of Dabigatran Treatment in Patients with Atrial Fibrillation)임상은 RE-LY®를 완료한 환자군에서 프라닥사® 요법(150mg 1일2회 및 110mg 1일 2회)의 장기적인 안전성을 평가하기 위해 설계되었다. RE-LY®시작 시점부터 RELY-ABLE®의 종료까지 환자들에 대한 추적조사 기간 중앙값은 4.3년으로, 보고된 가장 긴 기간은 5.5년, 추적조사 중앙값은 4.3년이었다.1 등록된 환자들은 이중맹검으로 동일한 용량을 계속 투여받았다. 다비가트란 150 mg 1일 2회를 투여받은 환자는 2,937명이었으며 다비가트란 110mg 1일 2회를 투여받은 환자는 2,914명이었다.1

RELY-ABLE® 연구에는 몇몇 제한점을 가지고 있다.1 RE-LY® 임상에 참여한 환자들의 절반만이 RELY-ABLE®을 지속했다. 환자들은 프라닥사® 요법을 조기에 중단하지 않은 경우, 지속 연구에 적합했다. 장기간의 치료를 지속적으로 받는 것이 환자들에게 임상적으로 적절한지 여부는 시험자의 재량에 따랐다. RE-LY®에서 와파린에 무작위 배정되었던 환자들은 RELY-ABLE®에 적합하지 않았다. 결과 분석과 관련하여, RELY-ABLE®에서 독립적 팀 또는 그룹에 의한 확인을 의미하는 사건 판정은 이루어지지 않았던 반면, RE-LY®에서는 사건 판정이 이루어졌었다.

RELY-ABLE® 연구에 지속적으로 참여하는 환자들은 연구에 지속적으로 참여하지 않은 환자에 비하여 남성이 많았으며, 영구적인 심방세동(Permanent Artrial Fibrillation) 또는 심부전 병력을 가지고 있는 경향이 적었고, RE-LY® 임상 연구 동안에 주요 임상적 사건을 더 적게 경험했던 것으로 나타났다. 1

RE-LY®연구
RE-LY®(Randomized Evaluation of Long term anticoagulant therapY) 연구는 전세계 44개국, 900개 이상의 시험기관에서 18,113명의 환자가 등록된 글로벌, 3상 무작위배정 임상연구다. 이 PROBE (전향적, 무작위배정, 맹검 평가변수로 평가된 오픈 라벨) 시험은 각각 맹검 방식으로 투여된 경구용 직접 트롬빈 억제제 다비가트란의 두 가지 고정용량(110mg 1일 2회 요법/ 150mg 1일 2회 요법)과 잘 조절된 오픈 라벨 와파린 (INR 2.0-3.0, median TTR 67%8) 을 비교하기 위해 설계되었다.2,3 이 연구의 피험자들은 최소 1년 이상, 2년(중앙값)간 추적 조사되었다.2

이 연구의 1차 결과 변수는 뇌졸중(출혈성 포함) 또는 전신색전증의 발생률이었다. 2차 결과 변수는 모든 원인에 의한 사망, 뇌졸중(출혈성 포함), 전신색전증, 폐색전증, 급성 심근경색 및 혈관 사망(출혈로 인한 사망 포함)의 발생률이었다.2,3

이 임상연구에서 다비가트란 에텍실레이트는 와파린과 비교 시, 다음과 같은 효과를 보였다:2,3
• 뇌졸중 및 전신색전증 위험의 유의한 감소- 허혈성 뇌졸중 포함 (150mg 1일 2회 투여)
• 뇌졸중 및 전신색전증 발생율의 유사한 감소
(110mg 1일 2회 투여)
• 주요 출혈 건(major bleeding events)수가 유의하게 감소
(110mg 1일 2회 투여)
• 치명적 출혈과 두개내 출혈을 유의하게 감소 (150mg 및 110mg 두 용량 모두)
• 혈관 질환 관련 사망의 유의한 감소
(150mg 1일 2회 투여)

심방세동(AF)에서의 뇌졸중 예방
심방세동은 가장 흔한 지속성 심장박동 질환으로,11 40세 이상 인구의 4명 중 1명은 심방세동을 경험한다.11 심방세동 환자의 경우 혈전이 생길 확률이 높은데, 이로 인해 뇌졸중 위험은 5배 이상 증가한다.12 전세계적으로 매년 최대 300만 명이 심방세동으로 인한 뇌졸중으로 고통 받고 있다.13,14 심방세동으로 인한 뇌졸중은 중증인 경향이 있으며, 사망(20%) 및 장애(60%) 비율이 더 높다.15

허혈성 뇌졸중은 심방세동 관련 뇌졸중의 가장 많은 부분(심방세동 환자 뇌졸중의 92%)을 차지하며, 자주 중증 쇠약을 일으킨다.6 적절한 항응고 요법을 통해 많은 심방세동 관련 뇌졸중을 예방할 수 있으며 전반적으로 환자의 치료 결과를 개선할 수 있다.16 프라닥사® 150mg 1일 2회는 중추적 임상시험에서 와파린 대비 통계적으로 유의하며 임상적으로 관련된 허혈성 및 출혈성 뇌졸중 모두를 감소시키는 유일한 새로운 경구용 항응고제다.2,3 또한 프라닥사®를 이용한 치료는 항응고요법의 가장 심각한 합병증 중 하나인 치명적 및 비치명적 두개내 출혈 모두의 비율을 실질적으로 낮추었다. 17,18

전세계적으로 심방세동은 매년 미국 66억 5천 만 달러, 유럽 62억 유로에 달하는 높은 공공 의료 비용을 발생시키고 있다. 19,20 심방세동 관련 뇌졸중은 더 중증인 경향이 있어, 매년 더 높은 직접적 의료비용을 발생시킨다.21 유럽 연합에서만 전체 심방세동으로 인한 뇌졸중의 사회적 부담이 연간 약 135억 유로에 달하는 것으로 보고되고 있다.22

베링거인겔하임
독일 인겔하임에 본사를 둔 베링거인겔하임은 세계 20대 제약회사 중 하나로, 46,000여명의 직원이 전세계 140개의 지사에 근무하고 있다. 1885년 설립 이래, 독립적인 가족 운영체제를 유지하고 있는 베링거인겔하임은 인체와 동물의약품 분야에서 최상의 치료가치를 전달하는 우수한 제품을 연구, 개발, 생산 및 마케팅하고 있다.

사회적 책임은 베링거인겔하임의 기업문화에 있어 가장 중요한 사명이다. 사회공헌 프로젝트를 실천하고, 직원과 그 가족을 생각하며, 모든 직원들에게 동등한 기회를 제공하는 것은 베링거인겔하임 글로벌 사업운영의 초석이다. 또한 베링거인겔하임은 모든 활동에 환경보호, 지속가능성 그리고 상호협력과 존중을 근간으로 두고 있다.

베링거인겔하임은 지난 2012년에 147억 유로 순 매출을 달성했으며, 전문의약품 사업 부문 순 매출액의 22.5%를 연구개발에 투자하고 있다.

보다 상세한 정보는 www.boehringer-ingelheim.com를 참조한다.

비고
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참고

참고문헌:
1. Connolly SJ, et al. The Long Term Multi-Center Extension of Dabigatran Treatment in Patients with Atrial Fibrillation (RELY-ABLE) study. Circulation. 2013;XXXXXX
2. Connolly SJ, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009;361:1139-51.
3. Connolly SJ, et al. Newly identified events in the RE-LY trial. N Engl J Med. 2010;363:1875-6.
4. Food and Drug Administration (FDA) Drug Safety Communication: Up date on the risk for serious bleeding events with the anticoagulant Pradaxa. Viewed May 2013. Available at http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm326580.htm
5. European Medicines Agency''s Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) positive opinion on the renewal of the marketing authorisation for Pradaxa®. October 2012. Available at http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Other/2012/10/WC500134406.pdf
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